SNP analysis in nuclear subunits of respiratory chain enzyme complex I as nuclear modifier gene ‪(S)‬ in the mitochondrial disease : Leber Hereditary Optic Neuropathy ‪(LHON)‬

การวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของ SNP ในนิวเคลียร์ยีน ที่ถอดรหัสให้โปรตีนหน่วยย่อยของเอนไซม์คอมเพล็กซ์ที่ 1 ในขบวนการ OXPHOS กับการแสดงออกของโรคไมโทคอนเตรีย LHON ‪(Leber Hereditary Optic Neuropathy)‬

Name: Bussaraporn Kunhapan

MeSH: DNA, Mitochondrial

MeSH: Electron Transport Chain Complex Proteins

MeSH: Mitochondrial Diseases

MeSH: Optic Atrophy, Hereditary, Leber

Abstract: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) is a maternal inherited disorder of the optic nerve characterized by bilateral visual failure, central vision loss and the color perception impairment mostly in young males. This disease is primarily caused by mutations in mitochondrial DNA (mtDNA). The most common mtDNA mutation in LHON case worldwide is G11778A. This mutation changes amino acid arginine to histidine in the ND4 subunit of complex I in the respiratory chain. However, an incomplete penetrance and male predominance of this disease cannot be explained by maternal inheritance solely. Additional genetic or environmental factors are required for the disease expression. NDUFS4, NDUFS8 and NDUFV2 genes involving electron transfer are nuclear subunits of complex I. SNP in the coding and promoter region of these genes was analyzed for the modifier of this disease in our population. Total 10 SNPs in these 3 candidate genes were detected, 4 in NDUFS4; -447 T→A, +12 C→G, +198 C→A and +312 G→A, and 4 in NDUFV2; -602 G→A, -288 C→T, - 233 T→C and +86 T→C and 2 in NDUFS8; -496 C→G and -45 A→C respectively. 6 validated SNPs were analyzed as the susceptibility markers closed to disease loci in 76 LHON patients, 205 of their relatives and 134 normal individuals. All validated SNPs genotyping of affected, unaffected and normal control groups were in the Hardy- Weinberg equilibrium. Two SNPs in coding region of NDUFS4, the +12 C→G and +312 G→A, and 2 SNPs in coding and promoter region of NDUFV2, the -602 G→A and +86 T→C, were associated with LHON phenotypic in comparison between affected and normal healthy individuals (P<0.005, Chi-square test) but was not significantly different between affected and unaffected LHON (P>0.05, Chi-square test). Neither single SNP nor haplotype susceptility loci were found to be associated with LHON survival function using family-based association test (FBAT). The Kaplan-Meier survival curve and Cox proportional hazard regression model indicated that sex, secondary mutation, and heteroplasmy had influenced the LHON manifestation. The relative risk of sex, secondary mutation, and heteroplasmy to LHON are 4.54, 3.52 and 3.59 times (P=0.001) respectively.

Abstract: Leber hereditary optic neuropathy (LHON) เป็นโรคความผิดปกติทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทาง มารดาทำให้เกิดมีเส้นประสาทตาเสื่อม ลักษณะอาการของโรคคือมีตามัวเฉียบพลัน มองภาพตรงกลางไม่ชัดและ มักมีตาบอดสีร่วมด้วย สาเหตุของโรคเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนไมโทคอนเดรีย ในผู้ป่วยชาวไทยพบการกลาย พันธุ์ที่ตำแหน่ง G11778A มากที่สุด และเป็นตำแหน่งที่ถอดรหัสให้โปรตีนหน่วยย่อยของเอนไซม์คอมเพล็กซ์ ที่ 1 ในขบวนการ OXPHOS อย่างไรก็ตาม พบว่าสมาชิกในครอบครัวของผู้ป่วยบางคนมีความผิดปกติทาง พันธุกรรมของโรคนี้ แต่มิได้แสดงอาการของโรคแต่อย่างใด สันนิษฐานได้ว่าอาจมีปัจจัยทางด้านพันธุกรรมหรือ สิ่งแวดล้อมอื่นที่มีผลต่อการเลือกแสดงอาการ การศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อหาปัจจัยทางด้านพันธุกรรมในยีน นิวเคลียร์ที่น่าจะมีผลต่อการเลือกแสดงออกของโรคนอกเหนือจากการกลายพันธุ์ของยีนไมโทคอนเดรียเพียงอย่าง เดียว ในการศึกษานี้ครอบคลุมบริเวณที่ถอดรหัสและส่วนควบคุมการถอดรหัสโปรตีนของยีน NDUFS4, NDUFS8 และ NDUFV2 ซึ่งถอดรหัสให้โปรตีนหน่วยย่อยของเอนไซม์คอมเพล็กซ์ที่ 1 และหาตำแหน่ง ความผันแปรทางพันธุกรรมเพื่อใช้เป็นเครื่องหมายในการศึกษาความเกี่ยวข้องของยีนนั้นต่อการแสดงออกของ โรค LHON จากการศึกษาพบว่ามี 6 ตำแหน่งที่เลือกใช้เป็นเครื่องหมายทางพันธุกรรม คือ -447 T→A, +12 C→G, และ +312 G→A ในยีนนิวเคลียร์ NDUFS4 ตำแหน่ง -496 C→G ในยีน NDUFS8 และ ตำแหน่ง –602 G→A, +86 T→C ในยีน NDUFV2 ผลการศึกษาพบว่า ปัจจัยเรื่องเพศ ปริมาณความผิดปกติทางพันธุกรรมในเลือด และการมี/ไม่มีการกลายพันธุ์ ของยีนไมโทคอนเดรียตำแหน่งรอง มีอิทธิพลต่อการแสดงออกของโรค LHON แต่ไม่พบความสัมพันธ์ระหว่าง ความผันแปรทางพันธุกรรมทั้ง 6 ตำแหน่งดังกล่าว บนยีนนิวเคลียร์ NDUFS4, NDUFS8 และ NDUFV2 กับการแสดงออกของโรคนี้เมื่อทดลองโดยใช้ FBAT

Mahidol University

Address: NAKHON PATHOM

Email: liwww@mahidol.ac.th

Name: Chatchawan Srisawat

Role: Thesis Advisors

Created: 2006

Modified: 2553-06-15

Issued: 2010-05-07

วิทยานิพนธ์/Thesis

application/pdf

ISBN: 9740469396

CallNumber: 9740469396

eng

DegreeName: Master of Science

Level: Master's Degree

Descipline: Biochemistry

Grantor: Mahidol University

©copyrights Mahidol University

ลำดับที่.	ชื่อแฟ้มข้อมูล	ขนาดแฟ้มข้อมูล	จำนวนเข้าถึง	วัน-เวลาเข้าถึงล่าสุด
1	4537301.pdf	2.69 MB	28	2019-07-24 21:14:57

ใช้เวลา

0.392285 วินาที